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药物研发领域的那些“王炸组合”

时间: 2017-08-16 16:26 来源: 排列三预测霸王福彩4368 作者: admin 点击:

文章摘要: 随着全新结构药物研发越来越难,复方药物对于某些复杂疾病控制的优势显著,许多药企为降低开发成本和风险,均加大了复方药物的研发力度来拓展市场空间。在药物研发领域,复方

“王炸组合”。
随着全新结构药物研发越来越难,复方药物对于某些复杂疾病控制的优势显著,许多药企为降低开发成本和风险,均加大了复方药物的研发力度来拓展市场空间。在药物研发领域,复方药物占比约为10%,涉及的主要适应症有高血压、糖尿病、疼痛等。本文关注的2016年及之后的重磅复方药物主要集中在丙肝(HCV)、艾滋病(HIV)、哮喘(Asthma)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)等适应症。药物研发领域的那些“王炸组合” - 药智新闻

 

丙肝(HCV)

HCV丙肝领域重磅复方/组合药物

单位:百万美元

自从Gilead的丙肝“神药”Sofosbuvir(索非布韦)在2013年被FDA批准上市后,在两年之内便达到销售峰值,超过100亿美元,随着丙肝“鸡尾酒疗法”的复方制剂Harvoni/ Epclusa/ Viekira Pak/ Zepatier等的强势进入, Sofosbuvir就被逐渐替代。由直接抗病毒药物(Direct-acting antiviral, DAA)Sofosbuvir(NS5B抑制剂)和Ledipasvir(NS5A抑制剂)组合而成的Harvoni被FDA批准用于治疗基因1,4,5,6型患者,且多数患者不需要联合干扰素或利巴韦林,其三期临床试验的持续病毒学应答率(SVR)高达94%及以上。Harvoni于2014年10月上市,2015年销售额便迅速突破100亿美元(当然,高定价也是一个重要因素),若要形象表示,就犹如下图一副PS后扑克牌中的“王炸组合”。

去年6月Gilead 的另一重磅复方制剂Epclusa(Sofosbuvir+ Velpatasvir)被FDA批准上市,是首个适用于全部基因1~6型HCV感染药物,极大地简化了丙肝临床治疗,消除检测丙肝基因型必要性。今年7月份,FDA批准Gilead的三联复方制剂Vosevi上市,用于治疗伴有轻度肝硬化或无肝硬化的基因1~6型丙肝病毒感染成人患者。丙肝市场主导者无疑是Gilead,但AbbVie和Merck也想分得一杯羹,AbbVie三联复方组合Viekira Pak的疗效和Harvoni相似,但每日1片/2片组合的给药不便性,使其销量不像Harvoni那样能达“史诗”级别,Merck的Zepatier于去年上市,市场还有待挖掘。

随着众多“王炸组合”的上市,被治愈的HCV患者会越来越多,患者总体数量会减少,市场规模也会随着缩减。需注意的是,直接抗病毒药物(DAA)包括Sofosbuvir,Harvoni,Epclusa,Viekira Pak,Zepatier等均被FDA黑框警告其存在乙肝(HBV)复发的风险。上表所列的上市HCV药物至今在国内还没有被批准/进口上市,部分仍在国内做临床,Sofosbuvir单药已申报进口生产,正在审评中,有望率先惠及国内HCV患者。

 

哮喘(Asthma)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)

Asthma和COPD领域的重磅复方/组合药物

单位:百万美元

哮喘(Asthma)和慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一类常见的呼吸系统疾病,已有众多药物上市。其中GSK研发的复方药物Advair 是首个由长效Beta 2 adrenoceptor激动剂Salmeterol(沙美特罗)和糖皮质激素激动剂Fluticasone(氟替卡松)组合而成复方吸入粉末制剂(Advair Diskus)或吸入气雾剂(Advair HFA)(商品名为美国市场)。单独的Salmeterol或Fluticasone于90年代早期上市,销量也不错,但两者组合后哮喘症状和肺功能显著改善,上市后其市场份额逐步扩大,2013年全球销售额突破80亿美元,随着专利到期且加上生物药的竞争,就进入销售额下坡期。毕竟是跨国药企,GSK于2013年接着推出一日使用一次的复方药物Breo Ellipta(Fluticasone + Vilanterol),用于COPD患者气流阻塞的长期维持治疗和18岁以上的哮喘患者。需注意的是,Advair和Breo Ellipta的说明书均被FDA黑框警告其哮喘致死的风险。GSK在2014年上市针对COPD的毒蕈碱拮抗剂Anoro Ellipta也进入国内NDA注册阶段。

另外,AstraZeneca开发的Symbicort和GSK那两药作用机制一致,而Novartis开发的Ultibro Breezhaler中的组分Glycopyrronium bromide为长效Muscarinic receptor拮抗剂,属于first-in-class复方/组合药物,最初于2013年在欧盟上市,有望达到重磅药物级别。上表4个复方/组合药物均在国内进口注册或者已经上市,当然,Advair和Symbicort产品专利已到期的还会有仿制药进入。药物研发领域的那些“王炸组合” - 药智新闻

 

艾滋病(HIV)

HIV领域重磅复方/组合药物

单位:百万美元

上表所列的大部分HIV复方/组合药物,基本又被Gilead一家承包了,从2004年到2016年,Gilead先后推出8款抗HIV病毒复方/组合药物。其中Truvada,Atripla,Complera,Stribild四个药物均含组分Tenofovir disoproxil fumarate(TDF,Viread)。在2015年之后,TDF便被抗病毒作用更强且安全性更高的新型核苷类逆转录酶抑制剂Tenofovir alafenamide(TAF,Vemlidy)替代。重点阐述的是Genvoya,即Emtricitabine + Cobicistat + Elvitegravir + Tenofovir alafenamide(E/C/F/TAF)四联复方新药,主要作用机制为抑制HIV逆转录酶、抑制HIV整合酶及抑制细胞色素CYP3A等。临床试验表明一日一次Genvoya疗效与Stribild相当,同时能改善肾脏和骨骼参数,安全性更高,适用人群更广。预计Genvoya增长迅速,四联复方就恰好对应了两副扑克牌中的四个王了!

另外,ViiV Healthcare在2012年上市的HIV三联复方新药Triumeq(Dolutegravir + Lamivudine + Abacavir)首个基于整合酶链转移抑制剂Dolutegravir的固定剂量组合HIV复方片,为众多HIV感染者提供了一种新的单片治疗方案。上表各个复方新药在国内至今还没有进口上市,尤其是含TAF复方新药,不应让国内HIV患者等太久。

 

其它疾病领域

其它疾病领域的重磅复方/组合药物

单位:百万美元

对于其它疾病领域,上表列出的是重磅或潜在重磅药物,其中早期上市的高胆固醇血症复方新药Vytorin和糖尿病复方新药Janumet已进入中国市场,且均为Merck研发生产。其中由胆固醇吸收抑制剂Ezetimibe和HMG CoA reductase抑制剂组合而成Vytorin的产品专利于2017年到期,使其市场份额逐渐被仿制药侵蚀。Novartis的重磅心衰复方药物Entresto由Neprilysin抑制剂Sacubitril和血管紧张素II受体阻断剂Valsartan与钠-水按一定比例组合而成的first-in-class混合物。Entresto在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利(Enalapril)且安全性更高。该药是过去25年内心衰治疗领域的一个突破,已于近期在国内上市。Vertex在囊性纤维化领域研发的CFTR激动剂Ivacaftor在2012年首次上市,随后与Lumacaftor组合,被批准用于 12 岁及以上年龄、携带 F508del 突变的囊性纤维化患者,罕见疾病领域,竞争不太激烈,销售还可以,但国内暂无引进。其余次级重磅复方药物涉及的领域有高血压、细菌感染和女性避孕等。

当前复杂疾病的药物开发向着多机制/多靶点协同作用转移,全球强劲的复方药物市场需求对国内药企而言也是一个机会。国内自主的创新药风险较高,仿制药竞争又激烈,开发复方药物不失为一种明智的选择,当然,也要选好品种,毕竟复方药物组合成分不一定全部是上市药物,还有一些药物产品专利是否处在保护期内,也需调研其附加值是否较高等,总之,期待国内药企开发出属于自己的“王炸组合”。

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